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Apr 07, 2024

Eine grüne, gefällige Hand

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 11792 (2023) Diesen Artikel zitieren 356 Zugriffe 1 Details zu Altmetric Metrics Ein Inline-Smartphone, das mit einem Siebdruck-Handheld mit selektiver Elektrode verbunden ist

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 11792 (2023) Diesen Artikel zitieren

356 Zugriffe

1 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Ein Inline-Smartphone, das mit einem Siebdruck-Handgerät mit selektiver Elektrode verbunden war, wurde verwendet, um die Konzentration von Distigminbromid (DB) in seiner Rein- und Dosierungsform sowie seine Abbaukinetik durch kontinuierliche Messung der Änderung der erzeugten EMK zu bestimmen im Laufe der Zeit. Das Hauptziel, gestützt durch die präsentierten Daten, besteht darin, einen äußerst zuverlässigen, in ein Smartphone integrierten selektiven Sensor als tragbaren Analysator mit potenziell hoher Cloud-Konnektivität zu entwickeln, der einen breiten linearen Dynamikbereich, die schnellste Reaktionszeit mit den niedrigsten Nachweis- und Quantifizierungsgrenzen bei gleichzeitiger Bestleistung kombiniert Integration der Prinzipien der grünen analytischen Chemie. Die Wahl des bei diesem Ansatz verwendeten Ionophors basierte auf Berechnungen und die erhaltenen Daten wurden mit herkömmlichen Analysetechniken verglichen. Als Modellarzneimittel für diese Arbeit wurde DB ausgewählt, für das bisher keine Methoden zur Stabilitätsanzeige bekannt sind und für das hier vier neuartige Methoden vorgeschlagen werden. Der At-line-UV-Spektrophotometrie-DB-Assay wurde durch Messung der Differenz zwischen den Spektren des Abbauprodukts und der gleichen Konzentration des intakten Arzneimittels erhalten. Die Abbaukinetik wurde mit dieser Methode untersucht, indem die Abnahme der DB-Absorption und/oder die Zunahme eines erzeugten Abbauproduktsignals im Laufe der Zeit verfolgt wurde. Außerdem wurden auf der Offline-Trennung basierende HPLC- und TLC-Stabilitätsanzeigemethoden für DB vorgestellt. Alle in dieser Arbeit verwendeten Methoden wurden gemäß den ICH-Richtlinien auf Genauigkeit, Präzision, Spezifität, Wiederholbarkeit, Linearität, Bereich, Nachweis- und Quantifizierungsgrenzen validiert und auf die Analyse von im Labor hergestellten Mischungen sowie kommerziellen Produkten angewendet. Während sich alle vorgeschlagenen Methoden als äußerst zuverlässig erwiesen, wird der in das Smartphone integrierte selektive Sensor als tragbarer Analysator mit potenziell hoher Cloud-Konnektivität hervorgehoben und es wurde gezeigt, dass er einen großen linearen Dynamikbereich, die schnellste Reaktionszeit mit den niedrigsten Nachweis- und Quantifizierungsgrenzen kombiniert Dabei werden die Prinzipien der grünen analytischen Chemie optimal integriert.

In den letzten Jahrzehnten wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, um Konzepte der grünen Chemie in analytische Messungen zu übernehmen1,2,3,4,5. Die Vielzahl der weltweit im Einsatz befindlichen Analysegeräte bietet eine erhebliche Motivationskraft, Alternativen zu finden, die einen besseren Umweltschutz und eine nachhaltige Nutzung ermöglichen6,7,8. Dies kann teilweise auf die großen Mengen gefährlicher Stoffe zurückgeführt werden, die in den verschiedenen Phasen des Lebenszyklus der chemischen Analyse verwendet werden, sowie auf den Energieverbrauch und die Bedienersicherheit9,10. Daher sollten Konzepte der grünen analytischen Chemie bei der Auswahl und Entwicklung analytischer Methoden im Mittelpunkt stehen11.

Jüngste Fortschritte bei der Echtzeitüberwachung und Miniaturisierung von Analysegeräten werden kürzlich untersucht, um tragbare, umweltfreundlichere Analysegeräte herzustellen12,13,14,15,16,17,18. Durch den Einsatz solcher Analysegeräte werden in der Regel langwierige Probenvorbereitungsschritte sowie große Mengen an Lösungsmittel und Abfall erheblich reduziert, wodurch die negativen Auswirkungen auf die Umwelt verringert und die Entscheidungsfindung verbessert werden. Techniken der analytischen Chemie, die diese intelligenteren und nachhaltigeren Technologien nutzen, werden daher potenzielle Alternativen zu herkömmlichen Methoden bieten, um künftigen Anforderungen gerecht zu werden. Flüssigkeits-, Gas- und Dünnschichtchromatographie sowie Spektrophotometrie sind gut etabliert, effizient und werden üblicherweise in analytischen Tischtechniken eingesetzt. Allerdings mangelt es ihnen an Echtzeit-Datenerfassung, wirtschaftlichem Betrieb und Anpassungsfähigkeit für die Miniaturisierung. Dies unterstreicht den Bedarf an kostengünstigen, hochpräzisen und empfindlichen tragbaren Analysegeräten, die Echtzeitmessungen ermöglichen19,20,21,22. Während einige Instrumente wie Mikro-LC23, tragbare Spektrometer24 und Mikrofluidikgeräte25 möglicherweise Echtzeitmessungen ermöglichen, gibt es jedoch keine Berichte über die Verwendung solcher Geräte bei Arzneimitteltests und der Analyse der Stabilität aktiver pharmazeutischer Inhaltsstoffe mit dem Ziel, ihren Abbau zu überwachen Kinetik. Aus diesen Gründen besteht nach wie vor eine hohe Nachfrage nach Sondentechniken, da potentiometrische Sensoren hervorragende Eigenschaften als tragbare und zuverlässige Analysewerkzeuge aufweisen, die vollständig in andere elektronische Geräte integriert werden können, um deren Reaktionen für die Inline-Überwachung, beispielsweise der Verschlechterung, zu interpretieren Kinetik organischer Verbindungen26,27,28.

Die einzigartigen Fähigkeiten von ISEs für Inline-Messungen sind der Schlüsselfaktor für die Umsetzung neuartiger Strategien zur Bereitstellung alternativer, umweltfreundlicherer Technologien, die vergleichbare Analyseergebnisse wie andere herkömmliche Offline-Techniken liefern könnten29,30,31,32,33. Derzeit wächst der Markt für tragbare Geräte, insbesondere tragbare Geräte, die viele Parameter überwachen können, hauptsächlich unter Verwendung elektrochemischer Sensoren, schnell34.

Die Verbindung von Smartphone-Technologie mit potentiometrischen Geräten stellt somit eine echte Abkehr von herkömmlichen Analysetechniken hin zu tragbaren, kostengünstigen Echtzeit-Erfassungsansätzen mit hohem Potenzial für eine schnelle Verbreitung über Internet und Cloud-Sharing dar35,36,37,38,39.

Im Glauben an diese wachsenden Möglichkeiten konzentriert sich diese Studie auf die Entwicklung eines tragbaren, in ein Smartphone integrierten potentiometrischen Sensors zur Verfolgung der Abbaukinetik von leicht hydrolysierbaren ionisierbaren/ionischen Arzneimitteln. DB, dargestellt in Abb. 1, wurde aufgrund seiner abbaubaren Carbamatbindung und di-quartären Ammoniumgruppen als Modellarzneimittel ausgewählt, was es zu einem starken kationischen Elektrolyten macht. Die Wahl dieses Arzneimittels wird außerdem durch das einzigartige Muster der Umwandlung seines Absorptionsspektrums in das seines Abbauprodukts gerechtfertigt, das durch kontinuierliche spektrophotometrische Abtastung verfolgt werden kann. Hinzu kommen die unterschiedlichen Lipophilieeigenschaften von DB und seinem Abbauprodukt, die ihre chromatographische Trennung erleichtern; und die Tatsache, dass es trotz seiner langjährigen kommerziellen Verbreitung und Verwendung keine gemeldeten Stabilitätsindikatoren für seine Bestimmung gibt, sind alle Faktoren, die bei seiner Auswahl mitwirken.

Alkalische Hydrolyse von Distigminbromid (DB) zu seinem Abbauprodukt THMP.

In dieser Arbeit werden vier neu entwickelte validierte Stabilitätsanzeigemethoden, Smartphone-basierte ISE, UV-Spektrophotometrie, HPLC und TLC-Densitometrie, für die Bestimmung von DB in Gegenwart seiner alkalischen Abbauprodukte 3-Hydroxy-N-methylpyridin ( THMP) wurden entwickelt und vorgestellt. Es wurden auch Daten zur Hydrolysegeschwindigkeitskonstante und zur Hydrolyseaktivierungsenergie angegeben. Abschließend bieten wir einen direkten Vergleich der vier Analyseansätze an, um ihre Genauigkeit und Präzision sowie ihre ökologische Nachhaltigkeit durch die Anwendung von drei Bewertungsinstrumenten zu bewerten. Dazu gehören der Green Analytical Procedure Index (GAPI)40, die Analytical Eco-Scale (ESA)41 und der Analytical Greenness Metric Approach (AGREE)42.

Um die Selektivität und LOD des entwickelten Sensors zu verbessern, wurde die für den Sensormechanismus verantwortliche ionenselektive Membran mit einem lipophilen Ionenaustauscher und einem Ionophor imprägniert. Ersteres war in diesem Fall Kaliumtetrakis-4-chlorphenylborat (KTCPB), das selektiv Distigmin-Dikationen (DG) in die organische Schicht einschließt und die Gegenionen in die wässrige Hauptphase ausschließt, was zu einer Ladungstrennung an der Grenzfläche führt. Starke intermolekulare Assoziations- und Komplexierungsenergien zwischen dem ausgewählten Ionophor und DG sowie das Vorhandensein eines vierfachen molaren Überschusses des Ionophors im Vergleich zu DG würden die Konzentration an freiem DG verringern und somit wiederum die Geschwindigkeit des DG-Transfers durch die Membran verringern. Diese starke intermolekulare Assoziation kann es auch ermöglichen, dass das DG innerhalb des Komplexes mit dem gewählten Ionophor einen höheren lipophilen Charakter aufweist, als dies als freies Molekül der Fall wäre. Dies würde auch den Transmembran-DG-Fluss verringern und so die Signalstabilität und Empfindlichkeit verbessern und die Lebensdauer des hergestellten Membransensors erhöhen. Es wurden zwei potenzielle molekulare Rezeptoren und Ionophore für die DG in Betracht gezogen: das nichthydroxylierte Calixaren 6, NCX6, und das hydroxylierte Calixaren 6, CX6. Letzteres wurde bereits zuvor als Ionophor für die Bestimmung einfach positiver Cholinionen erfolgreich eingesetzt Milch18. DFT-Rechnungen wurden eingesetzt, um die Struktur von DG, die Strukturen beider Ionophore sowie die Strukturen ihrer Monomer- und Dimerkomplexe mit DG aufzuklären. Berechnungen wurden auch durchgeführt, um die beteiligten Bindungsarten detailliert zu beschreiben, Bindungsenergiewerte bereitzustellen und die \(logP\)-Werte der freien Spezies und der zugehörigen Komplexe zu berechnen.

Die berechneten stabilsten Konformationen der beiden potentiellen Ionophore NCX6 und CX6 sowie ihre molekularen elektrostatischen Potentialoberflächen sind in Abbildung S1 des Zusatzmaterials dargestellt. Sowohl NCX6 als auch CX6 zeichnen sich durch konische und asymmetrische Hohlräume aus. Dieser Hohlraum wird im Fall von CX6 durch fünf Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Wasserstoffatomen und phenolischen Sauerstoffatomen stabilisiert, wie in Abbildung S1 dargestellt. Die stabilste Konformation von DG und die entsprechende molekulare elektrostatische Potentialoberfläche, die deutlich die beiden Elektronenmangelstellen an beiden Enden des verlängerten DG-Moleküls zeigt, sind in den Feldern A und B in Abbildung S2 des Zusatzmaterials dargestellt.

Abbildung S3 des Zusatzmaterials zeigt die stabilsten 1:1-DG-NCX6- und DG-CX6-Komplexe und ihre entsprechenden molekularen elektrostatischen Potentialoberflächen. In beiden Fällen befindet sich einer der kationischen Pyridiniumringe von DG in den Hohlräumen von NCX6 oder CX6. Dies führte zur Delokalisierung der positiven Ladung der komplexierten Pyridiniumringe, wie in den Feldern C und D von Abbildung S3 deutlich wird, sowie zur Ausdehnung und Verformung der Hohlräume in diesen molekularen Wirten. Im Fall von CX6 geht diese Hohlraumerweiterung auch mit einer Verringerung der Anzahl und einer Verlängerung der verbleibenden intramolekularen Wasserstoffbrückenbindungen einher. Sowohl der 1:1-DG-NCX6- als auch der DG-CX6-Komplex werden durch Kation-π-Wechselwirkungen zwischen den tertiären Stickstoffatomen des Pyridiniums, die als π-Akzeptoren fungieren, und der umgebenden π-Wolke der aromatischen Calixarenringe, die als π-Donoren fungieren, stabilisiert. Diese Wechselwirkungen werden durch einen Vergleich der aufgezeichneten nichtkovalenten Wechselwirkungen und der Diagramme mit reduziertem Gradienten in den Abbildungen S4 und S5 belegt. Die berechneten freien Gibbs-Bindungsenergien der Komplexierung in einem 1-Nitropropanmedium für die 1:1-Spezies DG-NCX6 und DG-CX6 wurden zu − 15,8 bzw. − 13,6 kcal mol−1 bestimmt. Diese Werte, die in einem 1-Nitropropan-Medium erhalten wurden, das der Dielektrizitätskonstante von 2-Nitrophenyloctylether, dem experimentell zum Auflösen der Ionophore verwendeten Medium, sehr nahe kommt, zeigen, dass diese beiden Komplexe stabil sind und bei der Bindung der freien Energie relativ nahe bei a liegen Differenz von 2,2 kcal mol−1. Da jedoch ein vierfacher molarer Überschuss des gewählten Ionophors im Verhältnis zu DG verwendet werden würde, um die Konzentration an freiem DG zu minimieren und somit wiederum die Rate des DG-Transfers über die Membran zu senken, wurden Berechnungen für 1:2 DG-NCX6 und DG durchgeführt -CX6-Komplexe wurden durchgeführt. Diese Berechnungen zeigen, dass in beiden Fällen die niedrigste Konformation der gebildeten 1:2-Komplexe die beiden kationischen Pyridiniumringe von DG aufweist, die jeweils in den Hohlraum eines separaten Wirts eingefügt sind, um nahezu symmetrische Wirt-Gest-Komplexe zu erzeugen. Die Geometrien für die 1:2-DG-NCX6- und DG-CX6-Komplexe sind in den Feldern A und B in Abb. 2 hervorgehoben. Die entsprechenden molekularen elektrostatischen Potentialflächen sind in den Feldern C und D in Abb. 2 dargestellt; zeigen andererseits die Verteilung der positiven Ladung über die Struktur als Ergebnis der Wirt-Gast-Komplexierung. Der nichtkovalente Charakter der Wechselwirkungen in diesen 1:2-DG-Komplexen mit NCX6 und CX6 ist in Abbildung S6 der ergänzenden Materialien deutlich dargestellt. Abbildung S6 zeigt in beiden Komplexen, dass jeder der Pyridiniumringe von sechs aromatischen Ringen aus verschiedenen Richtungen umgeben ist, sodass diese Kation-π-Wechselwirkungen in unterschiedlichen Bindungsarten von Kante zu Fläche und Fläche zu Fläche identifiziert werden können. Diese Wechselwirkungen sind signifikant, da die berechnete freie Gibbs-Bindungsenergie für die 1:2-DG-NCX6- und DG-CX6-Komplexe, die in einem 1-Nitropropan-Medium erhalten wurden, jeweils −30,67 und −30,24 kcal mol−1 beträgt. Im Allgemeinen werden Kation-π-Wechselwirkungen im Bereich von −12 bis −65 kcal mol−1 berichtet45. Dies weist weiter darauf hin, dass diese nichtkovalenten Gast-Wirt-Wechselwirkungen eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung der resultierenden Komplexe spielen und eine Rolle bei der Verringerung der Konzentration an freiem DG spielen und somit wiederum die Geschwindigkeit des DG-Transfers durch die Membran hemmen. Diese 1:2-DG-NCX6- und DG-CX6-Komplexe zeigten auch einen deutlich höheren lipophilen Charakter als freies DG, wie die berechneten \(logP\)-Werte von 9,98 bzw. 7,24 für die beiden Komplexe relativ zu − 3,55 für DG zeigen . Es wird erwartet, dass dadurch auch der Transmembran-DB-Fluss verringert wird, was die Signalstabilität, Empfindlichkeit und Lebensdauer des hergestellten Membransensors verbessert und die Eignung beider Ionophore deutlich zeigt. In dieser Arbeit haben wir CX6 aufgrund seiner kommerziellen Verfügbarkeit und geringeren Kosten als Ionophor der Wahl gewählt.

Die Tafeln (A und B) zeigen optimierte geometrische Strukturen für 2:1-DG-Komplexe mit NCX6 bzw. CX6, wie sie unter Verwendung des Theorieniveaus B97D/6-31G(d,p) erhalten wurden (6-31 + G(d,p) war wird für Sauerstoffatome verwendet). Die Felder (C und D) zeigen molekulare elektrostatische Potentialoberflächen für die DG-Komplexe mit NCX6 bzw. CX6, wie sie aus den gasphasenoptimierten Strukturen unter Verwendung der Cubegen-Funktion im Gaußschen 16-Paket erhalten wurden. Der Farbcode zeigt elektronenreiche (rot) und elektronenarme Stellen (blau) an.

Die potentiometrischen Zeitspuren, die durch Messung der EMK in DB-Lösungen unter Verwendung von sechs verschiedenen siebgedruckten ionenselektiven Elektrodensensoren, die mit einem Smartphone verbunden sind (n = 6), erhalten wurden, sind in Abb. 3 als Diagramme der erhaltenen EMK-Werte gegen die logarithmischen Konzentrationen dargestellt von DB mit einem LOD von 78,0 nM. Die durchschnittliche Reaktionszeit der verwendeten Sensoren betrug weniger als 10 s, was schnelle EMK-Aufzeichnungen und eine Reaktion nahezu in Echtzeit während der kinetischen Überwachung des hydrolytischen Abbaus von DB ermöglichte. Die Messungen wurden durch schrittweise Verdünnung der DB-Lösung bei einer Anfangskonzentration von 10 mM durchgeführt, indem ein Aliquot der DB-Lösung entfernt und durch ein gleiches Volumen Britton-Robinson-Puffer (BRB) bei pH 7,0 unter kontinuierlichem Betrieb ersetzt wurde EMK-Messungen. Eine typische Kalibrierungskurve als Funktion der DB-Konzentration, die aus dem Durchschnitt der sechs potentiometrischen Zeitspuren erhalten wurde, ist in Abbildung S7 in „Ergänzende Materialien“ dargestellt. Dies zeigt einen Nernstschen linearen Dynamikbereich von mehreren Größenordnungen mit einem R2 = 0,9986 für die lineare Korrelation, einem durchschnittlichen Steigungswert von 27,51 ± 0,72 mV dec−1 und einem Standardpotential E0 von 305,44 ± 1,45 mV. Der pH-Effekt auf die potentiometrischen Messungen wurde untersucht, indem der Sensor mithilfe von BRB bei pH-Werten im Bereich von 2–13 kalibriert wurde. Die in Abb. 4 dargestellten Ergebnisse zeigen keinen signifikanten Unterschied in den entsprechenden Nernstschen Steigungen im pH-Bereich 3–8. Abbildung 4 zeigt auch, dass bei pH-Werten ≥ 9 nicht-Nernstsche Steigungen erhalten wurden, was auf den Abbau des Arzneimittels zurückzuführen ist.

Potential-Zeit-Kurven von sechs Sensoren wurden durch Messung der jeweiligen EMK-Werte in sechs verschiedenen konzentrierten DB-Lösungen (jeweils 10,0 mM) erhalten, die alle aufeinanderfolgenden Verdünnungen unterzogen wurden, bei denen wiederholt ein Aliquot der jeweiligen Probe entnommen und äquivalente Volumina von BRB-Lösungen hinzugefügt wurden ( pH = 7,0). Die nahezu übereinanderliegenden Profile der sechs verschiedenen Siebdrucksensoren unterstreichen die Reproduzierbarkeit der Sensoren.

Der Einfluss des pH-Werts auf die potenzielle Stabilität eines DB-Sensors bei Verwendung von zwei DB-Konzentrationen; 1,0 und 0,1 mM, wie in der oberen blauen bzw. unteren roten Linie dargestellt. Bei pH-Werten zwischen 3 und 8 wurden minimale EMF-Änderungen beobachtet. Jeder Punkt ist der Durchschnitt von sechs Messungen, während die angezeigten Fehlerbalken die RSD-Werte der sechs Messungen darstellen.

Mit verschiedenen Tests unter Verwendung separater Lösungen wurde gezeigt, dass die Sensoren eine höhere Selektivität gegenüber DB im Vergleich zu seinem Abbauprodukt THMP aufwiesen. Dies kann auf die höhere Lipophilie von DB im Vergleich zu THMP beim Arbeits-pH-Wert zurückzuführen sein, bei dem log KpotDB.THMP = − 2,50 ist. Diese Diskriminierung von DB gegenüber seinem Abbauprodukt THMP ist ein Faktor, der eine genaue Überwachung von DB während der Anfangsphasen seiner chemisch katalysierten Hydrolyse-Abbaureaktion ermöglicht, die durch kontinuierliche Aufzeichnung der EMK-Werte für DB-Lösungen bei pH-Werten von jeweils 10 und 11 untersucht wurden thermostatisch geregelte Temperaturen von 25, 30 und 35 °C, alle ± 2 °C und bei einer anfänglichen DB-Konzentration von 0,1 mM.

DB wird zu THMP abgebaut, das wiederum Änderungen in seinem Spektralprofil erfährt, wie in Abb. 5 dargestellt. Diese pH-abhängigen Änderungen des Spektralprofils sind höchstwahrscheinlich auf die reversible Ionisierung der mit dem Pyridinring konjugierten phenolischen Hydroxylgruppe zurückzuführen. Abbildung 5 zeigt das Auftreten eines THMP-Absorptionspeaks bei λmax = 320 nm bei pH 4 und 6. Dies ist ein Spektralbereich, in dem keine Absorption des intakten Arzneimittel-DB auftritt, wie in Abbildung 6 gezeigt, wo eine Überlagerung von DB- und THMP-Spektren vorliegt bei pH 7 vorgelegt.

Absorptionsspektren von 40 μg/ml THMP bei pH-Werten von 3,1, 4,2 und 6,1, dargestellt durch die blauen, schwarzen und roten Linien.

Absorptionsspektren von jeweils 40 μg/ml in DB (schwarze Linie) und seinem Abbauprodukt THMP (rote Linie) in BRB bei pH 7.

Die vorgeschlagene Methode basiert auf der Messung der Differenz zwischen dem THMP-Spektrum, das durch die Hydrolyse von DB erhalten wird, und dem Spektrum der gleichen Konzentration des intakten Arzneimittels. Auf diese Weise wurde jedes Signal aufgrund der Menge der in den DB-Proben vorhandenen Abbauprodukte von den Messwerten bei der entsprechenden Wellenlänge nach der Hydrolyse abgezogen, und der Absorptionsunterschied vor und nach der Hydrolyse würde nur dem intakten Arzneimittel entsprechen. Die Kalibrierung erfolgt dann durch genaues Übertragen von DB-Volumina von 100,0–600,0 μg in eine Reihe von Reagenzgläsern, die jeweils 1,0 ml 0,05 M NaOH enthielten und 10 Minuten lang in einem Wasserbad bei 100 °C gehalten wurden. Der Inhalt jedes Reagenzglases wurde mit 0,05 M HCl auf pH 7,0 neutralisiert und quantitativ in separate 10-ml-Messkolben überführt, die anschließend mit BRB bei pH 7 bis zur Marke aufgefüllt wurden. Die Absorption jeder Lösung wurde dann bei 320 nm gegen a aufgezeichnet entsprechende Blindlösung, die die gleiche Konzentration an intaktem DB in BRB bei pH 7 enthält. Abbildung S8 des Zusatzmaterials zeigt die Ergebnisse der Anwendung dieses vorgeschlagenen Verfahrens, um Unterschiede zwischen den Spektren bei λ = 320 nm für Konzentrationen von 10,0–60,0 μg/ml zu erhalten für das DB-Abbauprodukt, THMP, gegen die gleichen jeweiligen Konzentrationen an intaktem DB wie der Blindwert. Dieses Verfahren hat auch eine starke lineare Reaktion mit einem Korrelationskoeffizienten R2 = 0,9999 erzeugt, wie in Abbildung S9 des Zusatzmaterials dargestellt. Der hydrolytische Abbau von DB unter den gleichen Bedingungen zur Herstellung von THMP wie zuvor beschrieben wurde untersucht. Der vollständige hydrolytische Abbau von DB zur Herstellung von THMP wurde bei verschiedenen DB-Konzentrationen durch genaue Abmessung von 100–600 μg DB-Volumina erreicht, die separat in eine Reihe von Reagenzgläsern überführt wurden. In jedes Reagenzglas wurde 1,0 ml 0,05 M NaOH gegeben und dann 150 Minuten lang in einem Wasserbad bei 100 °C gehalten. Der Inhalt jedes Reagenzglases wurde separat quantitativ in sechs 10-ml-Messkolben überführt, die anschließend mit BRB bis zur Marke aufgefüllt wurden. In jeder Probe wurde das THMP-Absorptionssignal bei 320 nm aufgezeichnet, da diese Wellenlänge das Störsignal von DB minimierte, wie in Abb. 6 gezeigt, im Vergleich zur entsprechenden Blindlösung, die die gleiche Konzentration an intaktem DB enthielt, gelöst in BRB bei pH 7, was die Konstruktion von ermöglichte eine THMP-Kalibrierungskurve. Der DB-Abbau in zwei BRB-Lösungen mit pH 10 und 11, thermostatisiert auf 25, 30 und 35 °C, jeweils ± 2 °C, wurde untersucht. Dies wurde erreicht, indem die DB-Abbaureaktion alle 3 Minuten ab Beginn der Reaktion über die Zeitspanne von 150 Minuten bei den jeweiligen kontrollierten Temperaturen gescannt wurde, wobei das THMP-Signal bei 320 nm zunahm, was auch der Abnahme des DB-Signals bei 270 nm entspricht nm mit zunehmender Zeit, wie in Abb. 7 dargestellt.

Dreidimensionale Darstellung der UV-Absorptionsspektren von Distigmin in alkalischem Puffer (BRB mit pH 10), aufgenommen über 3,5 Stunden Hydrolyse bei 25 °C, wobei das bei 270 nm beobachtete Signal aufgrund des Distigmins allmählich verringert wurde und die Signale aufgrund der Hydrolyse allmählich abnahmen Produkt, THMP, bei 252 und 320 nm wurden schrittweise erhöht.

Bei HPLC-Messungen wurde Natrium-1-heptansulfonat als Ionenpaarmittel verwendet, um eine vollständige Trennung zwischen DB und seinem THMP zu ermöglichen, die Peaksymmetrie und -schärfe zu verbessern und das Peak-Tailing des Arzneimittels zu reduzieren. Die verwendete Acetonitrilmenge wurde ebenfalls angepasst, da bei höherer Acetonitrilkonzentration eine Trennung auftrat, jedoch mit übermäßigem Tailing und einer längeren Retentionszeit des DB-Peaks. Unter Verwendung einer mobilen Phase aus 0,01 M Natrium-1-heptansulfonat:Acetonitril (70:30 v/v) und den zuvor beschriebenen chromatographischen Bedingungen ergab sich eine Retentionszeit von 4,45 ± 0,02 min für DB und 1,91 ± 0,02 min für sein alkalisches Abbauprodukt THMP wurde mit hervorragenden Peakformen erreicht, wie in Abb. 8 dargestellt. Unter Verwendung des externen Standardansatzes zur Kalibrierung wurde eine lineare Korrelation R2 = 0,9996 zwischen der relativen Peakfläche und den entsprechenden Arzneimittelkonzentrationen im Bereich von 4–32 µg/ml bei λ erhalten = 220 nm, wie in Abbildung S10 des Zusatzmaterials gezeigt.

HPLC-Chromatogramm von Distigmin (TR = 4,45 Min.) und seinem Abbauprodukt THMP (TR = 1,91 Min.) auf einer C18 Zorbax TM Analysesäule unter Verwendung von wässrigem 0,01 M Natrium-1-heptansulfonat (eingestellt auf pH: 3,0 mit verdünnte Phosphorsäure): Acetonitril (70:30 v/v) als mobile Phase mit einer Flussrate von 1,0 ml/min und UV-Detektion bei 220 nm.

Für die DC-Densitometrie wurden viele Experimente durchgeführt, um eine optimale Trennung des Arzneimittels und seines Abbauprodukts zu erreichen. Der Schwerpunkt der Versuche lag auf der Veränderung der Zusammensetzung des Entwicklungssystems durch Variation der Prozentsätze organischer Lösungsmittel. Diese Systeme umfassten Methanol: Ethylacetat: NH3 (4:1:0,2, nach Volumen); Aceton:Butanon:H2O:NH3 (5:3:2:0,01, nach Volumen) und Aceton:Butanon:Essigsäure:H2O:NH3 (1:1:1:1:0,03, nach Volumen). Das erste Entwicklungssystem zeigte eine schlechte Auflösung für die beiden Analyten mit Peak-Tailing. Das zweite System war für die DB nicht geeignet, die nahezu auf der Aufklärungslinie blieb. Nach Zugabe von Essigsäure zum Entwicklungssystem war das erhaltene TLC-Chromatogramm jedoch vielversprechend. Nach Feineinstellung der Verhältnisse und Zugabe von Essigsäure war das optimale Entwicklungssystem Aceton:Butanon:Essigsäure:H2O:NH3 (1:1:1:1:0,03, bezogen auf das Volumen). Abbildung 9 zeigt scharfe symmetrische Peaks mit guter Auflösung für die beiden Komponenten mit Rf-Werten von 0,31 bzw. 0,64 für DB und THMP. Diese Trennung ermöglichte das Scannen von DB bei der entsprechenden Wellenlänge ohne Störungen durch sein Abbauprodukt. Eine lineare Korrelation, R2 = 0,9996, wurde zwischen der integrierten Fläche bei 270 nm und der entsprechenden Wirkstoffkonzentration im Bereich von 2,0–12,0 μg/Spot ermittelt, wie in Abbildung S11 des Zusatzmaterials dargestellt.

3D-densitometrische Scanprofile für TLC-Chromatogramme verschiedener Konzentrationen von Distigminbromid (2–12 μg/Spot) bei 270 nm, die DB- und THMP-Peaks bei Rf-Werten von 0,31 bzw. 0,64 zeigen.

Es wurde eine Offline-Überwachung des hydrolytischen Abbaus von DB mittels HPLC und TLC durchgeführt. In beiden Fällen wurde alle 3 Minuten nach Beginn der Reaktion und für 100 Minuten ein Aliquot der DB-Abbaureaktion entnommen. Diese Aliquots wurden mit BRB auf pH 7 neutralisiert und 20 µl wurden in die HPLC injiziert, wobei die gleichen chromatographischen Bedingungen verwendet wurden, die für die Assay-Messungen von DB verwendet wurden, wie zuvor beschrieben. Diese Bedingungen führten zu einer vollständigen Trennung und hervorragenden Peakformen für DB und THMP, deren Retentionszeiten durch separate Injektionen jeder dieser Verbindungen unter denselben chromatographischen Bedingungen überprüft wurden. Im Fall der TLC wurden die aus der DB-Abbaureaktion entfernten Aliquots nach ihrer Neutralisierung auf eine Kieselgel-60-F254-TLC-Platte getüpfelt, wobei die gleichen zuvor beschriebenen TLC-Chromatographiebedingungen angewendet wurden. Die Intensitäten der Peaks des interessierenden Analyten wurden gemessen und relative Konzentrationsprofile wurden aus den relativen Peakflächen gegenüber den Reaktionszeiten bestimmt.

Alle in dieser Arbeit verwendeten Methoden wurden gemäß den ICH-Richtlinien46 auf Genauigkeit, Präzision, Spezifität, Wiederholbarkeit, Linearität, Bereich, Nachweis- und Quantifizierungsgrenzen validiert und auf die Analyse von im Labor hergestellten Mischungen angewendet, die unterschiedliche Verhältnisse von DB und THMP enthielten. Die Genauigkeit der erhaltenen ISE-, UV-, HPLC- und TLC-Ergebnisse, ausgedrückt als Durchschnitt von drei Messungen für jede der drei Konzentrationen von DB 1,0 × 10–3, 1,0 × 10–4 und 1,0 × 10–5 M; 15,0, 35,0 und 55,0 µg/ml; 10,0, 22,0 und 30,0 µg/ml; und 5,0, 7,0 bzw. 9,0 µg/Spot sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Wiederholbarkeit innerhalb eines Tages und die Zwischenpräzision zwischen den Tagen jeder Technik werden jeweils als RSD % von drei Messungen für jede der drei Konzentrationen ausgedrückt DB beträgt 5,0 × 10–3, 6,0 × 10–4 und 8,0 × 10–5 M; 20,0, 30,0 und 50,0 µg/ml; 8,0, 16,0 und 24,0 µg/ml und 2,0, 6,0 und 10,0 µg/Spot für ISE, UV, HPLC bzw. TLC sind ebenfalls in Tabelle 1 aufgeführt, in der auch mehrere messtechnische Parameter des vorgeschlagenen Sensors zusammengefasst sind, die die Eignung aller entwickelten Sensoren zeigen Methoden für ihre vorgeschlagene Verwendung, bewertet im Hinblick auf IUPAC-Empfehlungen47. Tabelle 1 zeigt auch, dass die vorgeschlagene ISE-Methode einen der breitesten linearen Bereiche und die niedrigsten LOD- und LOQ-Werte aller hier verwendeten Methoden aufweist. Die vorgeschlagenen Methoden wurden auch erfolgreich zur Bestimmung von DB in Ubretid®-Tabletten eingesetzt. Die Zuverlässigkeit und Genauigkeit der Wiederfindungen aller in Tabelle 2 aufgeführten vorgeschlagenen Methoden im Vergleich zur offiziellen Methode für den DB-Assay zeigen deutlich, dass die vorgeschlagenen Methoden nicht durch Hilfsstoffe und andere nicht aktive Komponenten in kommerziellen Formulierungen beeinflusst werden.

Die hier verwendeten Analysemethoden sind alle stabilitätsanzeigend und wurden zur Überwachung der Abbaukinetik von DB bei pH 10 und 11, jeweils bei 25, 30 und 35 °C, jeweils ± 2 °C, eingesetzt. Bei Inline-ISE-Messungen bot die schnelle Reaktionszeit für DB von weniger als 10 s mehrere Vorteile. Dies ermöglichte eine nahezu augenblickliche EMK-Aufzeichnung und damit eine nahezu Echtzeitbeobachtung des Hydrolyseverhaltens von DB. Dies ermöglichte auch die Gewinnung einer deutlich größeren Anzahl von Datenpunkten im Vergleich zu den hier verwendeten At-Line- und Offline-Methoden, was das Vertrauen in die Konstanten erhöht, die für die Kinetik der DB-Hydrolyse basierend auf den durch diesen In-Line-Ansatz erhaltenen Daten ermittelt wurden . Die nahezu sofortige Reaktionszeit des Sensors erleichterte auch die Aufzeichnung der EMK bei pH 10 und 11 vor Beginn des DB-Hydrolyseprozesses. Dies wiederum ermöglichte, dass Kalibrierungskurven, die bei diesen pH-Werten mit dieser Methode erhalten wurden, keine statistisch signifikanten Unterschiede in ihrer Linearität oder Nernstischen Steigung im Vergleich zu denen zeigten, die mit derselben Methode bei pH 7 erhalten wurden.

Es wurden spektrophotometrische Messungen an der Produktionslinie durchgeführt, um den DB-Abbau bei denselben oben genannten pH- und Temperaturbedingungen zu untersuchen. Hier wurde ein vollständiger hydrolytischer Abbau von DB zur Herstellung von THMP bei verschiedenen DB-Konzentrationen durch genaue Messung der DB-Volumina von 100–600 μg erreicht, die separat in eine Reihe von Reagenzgläsern überführt wurden. In jedes Reagenzglas wurde 1,0 ml 0,05 M NaOH gegeben und dann 150 Minuten lang in einem Wasserbad bei 100 °C gehalten. Separat wurde der Inhalt jedes Reagenzglases mit 0,05 M HCl auf pH 7,0 neutralisiert und quantitativ in sechs 10-ml-Messkolben überführt, die anschließend mit BRB (pH 7) bis zur Marke aufgefüllt wurden. In jeder Probe wurde das THMP-Absorptionssignal bei 320 nm aufgezeichnet, da diese Wellenlänge das Störsignal von DB gegenüber der entsprechenden Blindlösung eliminierte, die die gleiche Konzentration an intaktem DB, gelöst in BRB bei pH 7, enthielt, was die Erstellung einer Kalibrierungskurve ermöglichte.

Die Untersuchungen zum hydrolytischen Abbau von DB wurden durch automatisches Scannen der Reaktion alle 3 Minuten über einen Zeitraum von 3,5 Stunden durchgeführt. Diese herkömmlichen Scans sind in Abb. 7 dargestellt, wo der DB-Peak bei 270 nm allmählich abnahm und die THMP-Peaks bei 252 und 320 nm im Laufe der Zeit zunahmen. Abbildung 7 und besser sichtbar im Film S12 des Zusatzmaterials zeigen zwei isosbestische Punkte bei 260 und 287 nm, die das Fehlen von Nebenreaktionen anzeigen. Der kinetische Abbau von DB kann somit entweder direkt durch die Abnahme des DB-Signals bei 270 nm oder durch die Zunahme des THMP-Signals bei 320 nm mit der Zeit ausgedrückt werden. Beide Ansätze korrelierten durchweg recht gut mit den Ergebnissen des ISE.

Zur Überwachung des DB-Abbaus wurden Offline-Experimente durchgeführt, indem eine feste Konzentration in BRB bei pH 10,0 und 11 eingestellt wurde, jeweils bei 25 ± 2 °C, wobei Aliquote in 5-Minuten-Intervallen entnommen wurden. Diese Aliquots wurden auf pH 7 neutralisiert und auf ein bestimmtes Volumen vervollständigt und anschließend auf die Silicagel 60 F254 TLC-Platten aufgetragen und unter Verwendung der zuvor für jede Technik beschriebenen chromatographischen Bedingungen in die HPLC injiziert. Für beide Methoden wurden relativ abnehmende Konzentrationsprofile von DB im Vergleich zu den Reaktionszeiten bestimmt.

Für alle in dieser Arbeit verwendeten Ansätze wurde dann der Logarithmus der DB-Konzentration gegen die Zeit für Messungen bei pH 10 und 11 bei jeder der drei verwendeten Temperaturen aufgetragen, wie in Abb. 10 im Fall des integrierten Smartphones dargestellt Potentiometrischer Sensor. Diese Diagramme zeigen alle den Abbau von DB pseudo-erster Ordnung durch seine Hydrolyse in einem großen Überschuss an BRB. Aus diesen Diagrammen wurden die Abbaugeschwindigkeitskonstanten und die entsprechenden Halbwertszeiten von DB, t1/2, bestimmt und es wurde gezeigt, dass sie bei allen verwendeten Methoden gut übereinstimmen, wie in Tabelle 3 zusammengefasst. Diese Daten zeigen auch, dass die Hydrolyserate von DB zunimmt und seine Halbwertszeit, t1/2, nimmt mit steigender Temperatur und steigendem pH-Wert ab. Die Aktivierungsenergie Ea für die Abbaureaktion wurde mithilfe von Gleichung berechnet. 148.

Kinetik-Hydrolysediagramme pseudo-erster Ordnung von 1,0 mM Distigminbromidlösungen mit BRB von pH 10 (Panel A) und 11 (Panel B) bei drei verschiedenen Temperaturen, aufgenommen mit einem in ein Smartphone integrierten potentiometrischen Sensor.

Diese Aktivierungsenergien betrugen 9,90 ± 0,97, 10,67 ± 1,80 und 10,02 ± 2,15 kcal mol−1, ermittelt durch ISE, Spektrophotometrie bzw. HPLC, was mit den angegebenen Werten für die hydrolytisch anfällige Estergruppe übereinstimmt49.

In dieser Arbeit wurden alle vorgeschlagenen Methoden im Hinblick auf ihre Einhaltung der Prinzipien der grünen analytischen Chemie1 gemäß GAPI40, ESA41 und AGREE42 bewertet und eingestuft. Das GAPI-Bewertungstool dient als wertvolle semiquantitative Technik zur Bewertung der Gesamtgrünheit einer Analysetechnik. Dieser Ansatz erweitert frühere Bewertungsinstrumente durch die Bewertung analytischer Methoden zu verschiedenen Aspekten, darunter Probenvorbereitung, Sammlung, Sicherheit, potenzielle gesundheitliche Auswirkungen der verwendeten Substanzen sowie erzeugter Abfälle. GAPI verwendet für jeden Sektor eine dreifarbige Skala von Grün über Gelb bis Rot, ähnlich wie bei Ampeln, wobei Grün eine harmlose Technik und Rot eine nicht umweltfreundliche Technik bezeichnet, während Gelb irgendwo in der Mitte liegt. Die GAPI-Piktogramme, die durch den Einsatz dieses Systems bei allen von uns vorgeschlagenen Techniken erhalten wurden (siehe Tabelle 4), zeigen, dass die in Smartphones integrierte ISE-Methode mit Grün in 13 Sektoren der umweltfreundlichste Ansatz war, während die spektrophotometrischen, HPLC- und TLC-Methoden sechs bzw. drei Sektoren aufwiesen und vier Sektoren grün.

Die ESA wurde um eine umfassendere Bewertung des Umweltprofils der vorgeschlagenen Methoden gebeten. Diese Skala weist jeder nicht grünen Verfahrenskomponente Strafpunkte zu, die dann von einer Basis von 100 abgezogen werden, um eine endgültige numerische Punktzahl zu ermitteln. Je höher die Punktzahl, desto grüner ist der Analyseprozess. In Tabelle 4 sind diese Werte aufgeführt, die für die in dieser Arbeit vorgeschlagenen Methoden berechnet wurden. Dabei zeigt sich, dass der Smartphone-basierte elektrochemische Sensoransatz am umweltfreundlichsten ist, gefolgt von Spektrophotometrie, HPLC und TLC. Diese Skala hat den Vorteil, dass sie semiquantitativ ist und numerische Werte als Referenz für die Bewertung der Grünheit dienen. Allerdings bringt die Verwendung dieser Skala auch viele Nachteile mit sich. Dazu gehört, dass keine Informationen über die Art der Gefahren oder die Faktoren bereitgestellt werden, die zu den negativen Umweltauswirkungen eines Analyseverfahrens beitragen – alles Informationen, die für die Entwicklung einer umweltfreundlicheren Methode am nützlichsten sind.

Aus diesem Grund wurde hier ein dritter Ansatz verwendet, AGREE, ein umfassendes, unkompliziertes und flexibles Bewertungstool, das interpretierbare und aufschlussreiche Ergebnisse liefert und kürzlich eingeführt wurde47. Bei diesem Ansatz wurden die Bewertungskriterien aus den 12 Prinzipien des GAC abgeleitet. Die Werkzeugausgabe ist ein uhrähnliches Diagramm mit einer Farbdarstellung ähnlich dem GAPI-System, in deren Mitte jedoch eine Gesamtpunktzahl angezeigt wird. Einer der Vorteile dieser Metrik ist die Verfügbarkeit herunterladbarer Open-Source-Software (https://mostwiedzy.pl/AGREE), die ihre Anwendung vereinfacht. Dieses Bewertungstool zeigt auch, dass die in dieser Arbeit verwendete ISE-Methodik mit 0,88 den höchsten Wert und die höchste Anzahl an grünen Segmenten aufwies, gefolgt von UV-VIS, HPLC und TLC mit Werten von 0,68, 0,51 bzw. 0,45, wie in Tabelle 4 aufgeführt .

Zusätzlich zu ihrem Grünheitsprofil bietet die Smartphone-basierte ISE-Technik mehrere einzigartige Vorteile. Dazu gehört die schnelle Reaktionszeit, die eine kontinuierliche Echtzeit-Reaktionsüberwachung ermöglicht, wie bereits erwähnt; seine Kompatibilität mit Mikrofabrikationsprozessen; seine Tragbarkeit und Miniaturisierung ermöglichen den Einsatz für In-situ-Messungen; seine Erschwinglichkeit und Benutzerfreundlichkeit; seine hohe Reproduzierbarkeit über einen weiten linearen Bereich sowie seine LOD im nanomolaren Bereich. Diese einzigartigen Vorteile legen die Eignung dieser Methode für kinetische In-vitro-Tests in möglicher Verbindung mit einnehmbarer Elektronik nahe.

Vier neuartige Methoden zur Stabilitätsanzeige für DB wurden beschrieben und an kommerziellen Formulierungen getestet. Dies stellt einen großen Fortschritt für die Analyse von DB dar, für die bisher keine stabilitätsanzeigende Methode beschrieben wurde. Bei den hier beschriebenen Methoden handelte es sich um eine Inline-Methode, die auf einem Smartphone basierte, das mit einem Siebdruck-Handgerät mit selektiver Elektrode verbunden war, eine Atline-UV-Spektrophotometrie-Strategie und zwei Offline-Strategien unter Verwendung von HPLC- und TLC-Methoden. Alle Methoden wurden gemäß den ICH-Richtlinien auf Genauigkeit, Präzision, Spezifität, Wiederholbarkeit, Linearität, Bereich, Nachweis- und Quantifizierungsgrenzen validiert und auf die Analyse von im Labor hergestellten Mischungen sowie formulierten kommerziellen Produkten angewendet. Die hier verwendeten Analysemethoden wurden zur Überwachung der Abbaukinetik von DB bei pH 10 und 11 jeweils bei 25, 30 und 35 °C, jeweils ± 2 °C, angewendet. Für alle verwendeten pharmazeutischen Analysemethoden und alle Messbedingungen wurden die Logarithmen der DB-Konzentrationen über der Zeit aufgetragen. Alle Diagramme zeigten einen Abbau von DB pseudo-erster Ordnung durch seine Hydrolyse in einem großen Überschuss an BRB. Aus diesen Diagrammen wurden die Abbaugeschwindigkeitskonstanten und die entsprechenden Halbwertszeiten von DB, t1/2, bestimmt und es wurde gezeigt, dass sie bei allen verwendeten Methoden gut übereinstimmen. Die Aktivierungsenergie für die Abbaureaktion wurde durch ISE, Spektrophotometrie bzw. HPLC auf 9,90 ± 0,97, 10,67 ± 1,80 und 10,02 ± 2,15 kcal mol−1 geschätzt. Während sich alle vorgeschlagenen Methoden zur Stabilitätsanzeige als äußerst zuverlässig erwiesen, wird der in das Smartphone integrierte selektive Sensor als tragbarer Analysator mit potenziell hoher Cloud-Konnektivität hervorgehoben und es wurde gezeigt, dass er einen großen linearen Dynamikbereich, die schnellste Reaktionszeit mit den niedrigsten Grenzwerten kombiniert Detektion und Quantifizierung unter bestmöglicher Integration der Prinzipien der grünen analytischen Chemie.

Kaliumtetrakis-4-chlorphenylborat (KTCPB), Calix-6-aren (CX6), Polyvinylchlorid (PVC), 2-Nitrophenyloctylether (NPOE), 2-Methyltetrahydrofuran (2-MeTHF), Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Acetonitril und Ammoniaklösung 32 % wurden von Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA) bezogen. Essigsäure, Butanon, Natrium-1-heptansulfonat, Borsäure, Phosphorsäure und Natriumhydroxid wurden von Merck (Gernsheim, Deutschland) bezogen. Der Referenzstandard für Distigminbromid (DB) und die Ubretid®-Tabletten (5 mg DB/Tablette) mit den Chargennummern 510123, 503600 und 5406132 wurden freundlicherweise von The Arab Drug Company (Kairo, Ägypten) bereitgestellt. Siebgedruckte drei Elektrodenstreifen C110 wurden von Drop Sens, Metrohm (Spanien) gekauft.

Eine siebgedruckte DB-selektive Membran bestehend aus PVC (33,50 %), NPOE (65,71 %), KTCPB (0,16 %, 5,0 mmol kg−1) und CX6 (0,63 %, 10,0 mmol kg−1) wurde in 2- MeTHF THF (6,0 ml). Die Sensormembranlösung wurde mit Hilfe einer Mikropipette direkt auf die SPE aufgetragen und über Nacht trocknen gelassen. Anschließend wurde der Sensor vorkonditioniert, indem er vor seiner ersten Verwendung 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur in einer 0,1 mM DB-Lösung eingeweicht wurde. Laborfreie Inline-Potentiometermessungen wurden mit einem tragbaren, computergesteuerten, batteriebetriebenen PalmSens4-Potentiostat/Galvanostat (Palm Instruments BV, Niederlande) durchgeführt, der mit einem Smartphone verbunden war, das über die mobile PStouch-App gesteuert wurde. Der verwendete siebgedruckte C110-Streifen bestand aus drei Elektroden mit 4 mm Durchmesser, bestehend aus einer Arbeitskohlenstoffelektrode, einer Hilfselektrode und einer Ag/AgCl-Referenzelektrode. Potentiometrische Messungen wurden mit dem Drei-Elektroden-System im Kontakt mit der Testlösung durchgeführt. Kalibrierungskurven für DB-selektive Elektroden wurden durch die Methode der sukzessiven Verdünnung erhalten, beginnend mit einer 10,0 mM DB-Lösung und unter Verwendung einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,0 als Verdünnungsmittel, unter kontinuierlicher Messung der elektromotorischen Kraft. Kalibrierungskurven wurden erstellt, indem die EMK-Werte gegen den Logarithmus der DB-Konzentrationen aufgetragen wurden. Die Leistung der Elektroden wurde gemäß der IUPAC-Empfehlung47 validiert.

Für spektrophotometrische Absorptionsmessungen in der Produktionslinie wurde ein UV-Vis-Doppelstrahl-PC 8-Scanning-Autozellenspektrophotometer, UVD 3200 (Labomed, INC, USA), verwendet. Die DB-Bestimmung erfolgte durch Messung der Differenz zwischen dem Spektrum des alkalischen Abbauprodukts und dem Spektrum der gleichen Konzentration des intakten Arzneimittels.

Die erste in dieser Arbeit verwendete Offline-Technik nutzte ein Agilent HPLC-System, das mit einer isokratischen G1310A-Pumpe, einem G1314-Detektor mit variabler Wellenlänge und einem Rheodyne-Injektor (Modell 7725I) ausgestattet war. Die HPLC-Messungen wurden an 20-µL-Proben unter Verwendung einer 5-μm-C18-ZorbaxTM-Analysesäule (25 cm × 0,46 cm) und einer mobilen Phase aus 0,01 M Natrium-1-heptansulfonat: Acetonitril (70:30 v/v) bei a durchgeführt Durchflussrate von 1,0 mL min−1 und 220 nm UV-Detektion. Die Probe und die mobile Phase wurden durch 0,22 μm bzw. 0,45 μm Millipore-Membranfilter gefiltert. Die mobile Phase wurde dann unmittelbar vor der Verwendung 15,0 Minuten lang in einem Ultraschallbad entgast. Aliquots von DB entsprechend 40,0–320,0 μg wurden genau in 10-ml-Messkolben überführt und das Volumen mit der mobilen Phase vervollständigt. Anschließend wurden Kalibrierungskurven für DB erstellt, indem die relativen Peakflächen von DB als Funktion der jeweiligen Konzentrationen aufgetragen wurden.

Die zweite in dieser Arbeit ausgewählte Offline-Technik war die Densitometrie. Das verwendete Gerät war mit einer UV-Lampe, einem Camag Linomat 5 Autosampler mit einer 100 µL Mikrospritze, einem TLC-Scanner-Modell 3 S/N 130319 und der winCats-Software zur densitometrischen Auswertung (CAMAG, Muttenz, Schweiz) ausgestattet. Die Messungen wurden unter Verwendung von 20 cm × 20 cm großen DC-Platten durchgeführt, die mit einer 0,25 mm dicken Schicht Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Deutschland) vorbeschichtet waren. Die untersuchten Lösungen wurden als separate Punkte 20 mm vom Boden der Platten entfernt mit jeweils 2 mm Bandlänge aufgetragen und bei 25 ± 2 °C im Absorptionsmodus bei 270 nm unter Verwendung eines Entwicklungssystems aus Aceton:Butanon:Essigsäure entwickelt: H2O:NH3 (Volumenverhältnis 1:1:1:1:0,03). Die untersuchten Arzneimittellösungen wurden als separate kompakte Flecken 15 mm vom Boden der Platten entfernt mit jeweils 3 mm Bandlänge aufgetragen und vor der Entwicklung 30 Minuten lang in einen mit der mobilen Phase gesättigten Chromatographietank gegeben. Die Normalphasen-DC-Platten wurden aufsteigend über 8 cm entwickelt, dann an der Luft trocknen gelassen und dann bei 220 nm gescannt. Um diese Methode zu kalibrieren, wurden genau abgemessene Aliquots, die 2,0–12,0 μg DB entsprechen, auf die TLC-Platten aufgetragen, wobei der Camag Linomat-Autosampler unter denselben TLC-Chromatographiebedingungen wie oben angegeben verwendet wurde. Es wurden Kalibrierungsdiagramme erstellt, die die optische Dichte jedes Flecks mit der entsprechenden DB-Konzentration in Beziehung setzen.

Molekülorbitalberechnungen für CX6, Distigmin in seiner nicht bromierten Form (DG) und ihre Wirt-Gast-Komplexe wurden in der Gasphase auf der DFT-Theorieebene unter Verwendung des Gaußschen16-Codes50 durchgeführt. Alle Geometrien wurden ohne Einschränkungen unter Verwendung der B97D-Austausch- und Korrelationsfunktion mit dem 6-31G(d,p)-Basissatz für alle Atome außer Sauerstoff optimiert, für den der 6-31 + G(d,p)-Basissatz Folgendes umfasst Es wurde eine diffuse Funktion verwendet. Es wurde berichtet, dass ein ähnliches Rechenprotokoll für ähnliche Systeme erfolgreich war18,51. Alle kritischen Punkte wurden mittels harmonischer Schwingungsanalyse auf dem gleichen Theorieniveau als lokale Minima charakterisiert, indem sichergestellt wurde, dass keine negativen oder imaginären Frequenzen vorhanden sind. Diese Frequenzberechnungen wurden auch zur Berechnung der freien Gibbs-Energien für alle berechneten Arten verwendet. Um Lösungsmitteleffekte zu berücksichtigen, wurde das implizite polarisierbare Kontinuumsmodell (PCM)52 verwendet, bei dem eine Einzelpunktberechnung unter Verwendung der für die Gasphase optimierten Geometrien mit dem Standardbasissatz vom Pople-Typ 6-311 + + g(d,p) für alle berechnet wurde der Atome zur Berechnung der freien Solvatationsenergien. Da das experimentell verwendete Medium 2-Nitrophenyloctylether mit einer Dielektrizitätskonstante ε = 23–2453,54,55,56 im Gaußschen Code nicht als Lösungsmittel verfügbar ist, ist das Lösungsmittel 1-Nitropropan mit einer Dielektrizitätskonstante von In diesen PCM-Berechnungen wurde ε = 23,7 verwendet. Die freien Gibbs-Energien in Lösung wurden für CX6, DG und den dazwischen liegenden Komplex als Summe der freien Energie der Gasphase \({\Delta G^\circ }_{gas}\) und der freien Energie der Solvatation \({ \Delta G^\circ }_{solv}\), wie bereits berichtet18,20,51. Die freie Gibbs-Bindungsenergie wird dann unter Verwendung von \({\Delta G^\circ }_{solv}\)-Werten wie berechnet

wobei \({\Delta G^\circ }_{CXDG}\), \({\Delta G^\circ }_{CX}\), \({\Delta G^\circ }_{DG}\ ) sind die \({\Delta G^\circ }_{solv}\) des CX6-DG-Komplexes, CX6 bzw. DG. Um die Hydrophobie/Hydrophilie des CX6-DG-Komplexes im Verhältnis zu CX6 und DG zu untersuchen, haben wir die logP-Werte gemäß dem von Nedyalkova et al.57 vorgeschlagenen Protokoll berechnet. Kurz gesagt wurde für alle untersuchten Systeme eine vollständige geometrische Optimierung ohne Einschränkungen unter Verwendung des SMD-Modells durchgeführt, wobei der 6-31G(d,p)-Basissatz für alle Atome außer Sauerstoff verwendet wurde, wo der 6-31 + G9d,p)-Basissatz verwendet wurde . Es wurde gezeigt, dass das SMD-Modell als Solvatationsmodell gleichermaßen auf geladene und neutrale Spezies anwendbar ist58. In diesem Modell wird die freie Solvatationsenergie in elektrostatische Massen- und Hohlraumdispersionsbeiträge unterteilt. Der Oktanol/Wasser-Verteilungskoeffizient wurde unter Verwendung der in diesen beiden Lösungsmitteln bei 289,15 K erhaltenen freien SMD-Energien ermittelt, die zur Berechnung der standardmäßigen freien Energie verwendet wurden, die mit der Übertragung des gelösten Stoffes von Wasser auf Oktanol verbunden ist, \(\Delta G^). \circ_{O/W}\), wie unten gezeigt;

Anschließend wurde der Oktanol/Wasser-Verteilungskoeffizient nach berechnet

Die nichtkovalenten Wechselwirkungen (NCI) zwischen DG und CX6 in ihren komplexen Geometrien wurden mittels reduzierter Dichtegradienten berechnet. Diese Gradienten wurden mit der Multiwfn-Software zur Erstellung einer NCI-Oberfläche analysiert, wobei die reduzierten Dichtegradienten (RDG) mit der VMD-Software unter Verwendung eines Isoflächenwerts von 0,3 aufgezeichnet wurden. Anschließend wurden Diagramme der RDG- und sign(λ2)ρ-Werte mit einem RDG- und Dichtegrenzwert von 2,0 bzw. 0,05 au erstellt, um Informationen über die Art und Stärke der NCIs zu erhalten. Molekulare elektrostatische Potentialoberflächen wurden mit dem Cuebgen-Dienstprogramm im Gaußschen 16-Paket erstellt.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel und seinen ergänzenden Informationsdateien enthalten.

Keith, LH, Gron, LU & Young, JL Grüne Analysemethoden. Chem. Rev. 107, 2695–2708 (2007).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Gałuszka, A., Migaszewski, Z. & Namieśnik, J. Die 12 Prinzipien der grünen analytischen Chemie und die Bedeutungsmnemonik grüner analytischer Praktiken. TrAC Trends Anal. Chem. 50, 78–84 (2013).

Artikel Google Scholar

Tobiszewski, M., Mechlińska, A. & Namieśnik, J. Grüne analytische Chemie – Theorie und Praxis. Chem. Soc. Rev. 39, 2869–2878 (2010).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

de la Guardia, M. & Garrigues, S. Handbook of Green Analytical Chemistry (Wiley, 2012).

Buchen Sie Google Scholar

Armenta, S., Garrigues, S. & de la Guardia, M. Green analytische Chemie. TrAC Trends Anal. Chem. 27, 497–511 (2008).

Artikel CAS Google Scholar

de la Guardia, M. & Garrigues, S. Kapitel 1. Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft der grünen analytischen Chemie. In Challenges in Green Analytical Chemistry, 2. Auflage (Hrsg. Garrigues, S. & de la Guardia, M.), 2. Auflage, Kap. 1, 1–18 (The Royal Society of Chemistry, 2020).

Google Scholar

Nowak, PM, Wietecha-Posłuszny, R. & Pawliszyn, J. Weiße analytische Chemie: Ein Ansatz, um die Prinzipien grüner analytischer Chemie und Funktionalität in Einklang zu bringen. TrAC Trends Anal. Chem. 138, 116223 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Namieśnik, J. Trends in der Umweltanalytik und -überwachung. Krit. Rev. Anal. Chem. 30, 221–269 (2000).

Artikel Google Scholar

Sheldon, RA Grundlagen der grünen Chemie: Effizienz im Reaktionsdesign. Chem. Soc. Rev. 41, 1437–1451 (2012).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Raccary, B., Loubet, P., Peres, C. & Sonnemann, G. Bewertung der Umweltauswirkungen analytischer Chemiemethoden: Von einer kritischen Überprüfung zu einem Vorschlag unter Verwendung eines Lebenszyklusansatzes. TrAC Trends Anal. Chem. 147, 116525 (2022).

Artikel CAS Google Scholar

Turner, C. Nachhaltige analytische Chemie – mehr als nur grün. Reine Appl. Chem. 85, 2217–2229 (2013).

Artikel CAS Google Scholar

Abd El-Rahman, MK, Zaazaa, HE, ElDin, NB & Moustafa, AA Just-dip-it (potentiometrische ionenselektive Elektrode): Ein innovativer Weg zur Ökologisierung der analytischen Chemie. ACS Sustain. Chem. Ing. 4, 3122–3132 (2016).

Artikel CAS Google Scholar

Yu, Z., Tang, Y., Cai, G., Ren, R. & Tang, D. Flexibler Drucksensor auf Papierelektrodenbasis für Point-of-Care-Immunoassays mit digitalem Multimeter. Anal. Chem. 91, 1222–1226 (2018).

Artikel PubMed Google Scholar

Kalambate, PK et al. Elektrochemische (Bio-)Sensoren werden grün. Biosens. Bioelektron. 163, 112270 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wang, J. Elektrochemische Biosensoren: Auf dem Weg zur Krebsdiagnostik am Behandlungsort. Biosens. Bioelektron. 21, 1887–1892 (2006).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

del Valle, M. Sensoren als grüne Werkzeuge in der analytischen Chemie. Curr. Meinung. Grüne Nachhaltigkeit. Chem. 31, 100501 (2021).

Artikel Google Scholar

Gałuszka, A., Migaszewski, ZM & Namieśnik, J. Verlagerung Ihrer Labore ins Feld – Vorteile und Einschränkungen des Einsatzes tragbarer Feldgeräte bei der Analyse von Umweltproben. Umgebung. Res. 140, 593–603 (2015).

Artikel PubMed Google Scholar

Abd El-Rahman, MK, Mazzone, G., Mahmoud, AM, Sicilia, E. & Shoeib, T. Neuartiger cholinselektiver elektrochemischer Membransensor mit Anwendung in Milchpulvern und Säuglingsanfangsnahrung. Talanta 221, 121409 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hartel, MC, Lee, D., Weiss, PS, Wang, J. & Kim, J. Rücksetzbarer, schweißbetriebener, tragbarer elektrochromer Biosensor. Biosens. Bioelektron. 215, 114565 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Mousavi, MPS, Abd El-Rahman, MK, Mahmoud, AM, Abdelsalam, RM & Bühlmann, P. In-situ-Erkennung des Neurotransmitters Acetylcholin in einem dynamischen Bereich von 1 nM bis 1 mM. ACS Sens. 3, 2581–2589 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hartel, MC, Lee, D., Weiss, PS, Wang, J. & Kim, J. Rücksetzbarer, schweißbetriebener, tragbarer elektrochromer Biosensor. Biosens. Bioelektron. 215, 114565 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

ElDin, NB, El-Rahman, MKA, Zaazaa, HE, Moustafa, AA & Hassan, SA Mikrogefertigter potentiometrischer Sensor für personalisierte Methacholin-Challenge-Tests während der COVID-19-Pandemie. Biosens. Bioelektron. 190, 113439 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wu, J., Barbero, R., Vajjhala, S. & O'Connor, SD Echtzeitanalyse der Enzymkinetik mittels mikroparalleler Flüssigkeitschromatographie. Assay Drug Dev. Technol. 4, 653–660 (2006).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Sulub, Y. et al. Online-Überwachung der Mischungsgleichmäßigkeit in Echtzeit mittels Nahinfrarot-Reflexionsspektrometrie: Ein nichtinvasiver Offline-Kalibrierungsansatz. J. Pharm. Biomed. Anal. 49, 48–54 (2009).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Coltro, WKT, de Santis Neves, R., de Jesus, Motheo A., da Silva, JAF & Carrilho, E. Mikrofluidische Geräte mit integrierter dual-kapazitiv gekoppelter kontaktloser Leitfähigkeitserkennung zur Überwachung von Bindungsereignissen in Echtzeit. Sens. Aktoren B Chem. 192, 239–246 (2014).

Artikel CAS Google Scholar

Abd El-Rahman, MK, Zaazaa, HE, ElDin, NB & Moustafa, AA Neuartige Strategie zur Online-Überwachung der Abbaukinetik von Propanthelinbromid über eine ionenselektive Elektrode auf Calixarenbasis. Talanta 132, 52–58 (2015).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ritacco, I. et al. Hydrolyse in saurer Umgebung und Abbau von Satraplatin: Eine gemeinsame experimentelle und theoretische Untersuchung. Inorg. Chem. 56, 6013–6026 (2017).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Abd El-Rahman, MK & Salem, MY Ionenselektive Elektrode (Inline-Analysator) versus UV-Spektroskopie (Atline-Analysator); welche Strategie mehr Möglichkeiten für die Echtzeitüberwachung der Abbaukinetik von Pyridostigminbromid bietet. Sens. Aktoren B Chem. 220, 255–262 (2015).

Artikel CAS Google Scholar

Athavale, R. et al. Robuste ionenselektive Festkontaktelektroden für hochauflösende In-situ-Messungen in Süßwassersystemen. Umgebung. Wissenschaft. Technol. Lette. 4, 286–291 (2017).

Artikel CAS Google Scholar

Pankratova, N., Cuartero, M., Cherubini, T., Crespo, GA & Bakker, E. Inline-Ansäuerung zur potentiometrischen Messung von Nitrit in natürlichen Gewässern. Anal. Chem. 89, 571–575 (2017).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Carey, JL III., Whitcomb, DR, Chen, S., Penn, RL & Bühlmann, P. Potentiometrische In-situ-Überwachung von Anionen bei der Synthese von Kupfer- und Silbernanopartikeln mithilfe des Polyolverfahrens. ACS Nano 9, 12104–12114 (2015).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Corba, A. et al. Potentiometrischer Nachweis von Kreatinin in Gegenwart von Nikotin: Molekulare Erkennung, Erfassung und Quantifizierung durch multivariate Regression. Talanta 246, 123473 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Cánovas, R., Parrilla, M., Blondeau, P. & Andrade, FJ Eine neuartige drahtlose papierbasierte potentiometrische Plattform zur Überwachung des Blutzuckerspiegels. Lab Chip 17, 2500–2507 (2017).

Artikel PubMed Google Scholar

Überblick über den globalen Markt für elektrochemische Sensoren. https://www.marketresearchintellect.com/product/electrochemical-sensors-market-size-and-forecast/?utm_source=Hackmd&utm_medium=019 (2021).

Ainla, A. et al. Open-Source-Potentiostat für die drahtlose elektrochemische Detektion mit Smartphones. Anal. Chem. 90, 6240–6246 (2018).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Phoonsawat, K., Agir, I., Dungchai, W., Ozer, T. & Henry, CS Ein Smartphone-gestützter Hybridsensor zur gleichzeitigen potentiometrischen und distanzbasierten Erkennung von Elektrolyten. Anal. Chim. Acta 1226, 340245 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ozer, T. & Henry, CS Mikrofluidikbasiertes ionenselektives thermoplastisches Elektrodenarray zur Point-of-Care-Detektion von Kalium- und Natriumionen. Mikrochim. Acta 189, 1–12 (2022).

Artikel Google Scholar

Xu, G. et al. Smartphone-basierter, batterieloser und flexibler elektrochemischer Patch für den Nachweis von Calcium- und Chloridionen in Bioflüssigkeiten. Sens. Aktoren B Chem. 297, 126743 (2019).

Artikel CAS Google Scholar

Yin, H. et al. Bodensensoren und Pflanzen-Wearables für eine intelligente und präzise Landwirtschaft. Adv. Mater. 33, 2007764 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Płotka-Wasylka, J. Ein neues Tool zur Bewertung des Analyseverfahrens: Green Analytical Procedure Index. Talanta 181, 204–209 (2018).

Artikel PubMed Google Scholar

Gałuszka, A., Migaszewski, ZM, Konieczka, P. & Namieśnik, J. Analytische Ökoskala zur Bewertung der Umweltfreundlichkeit analytischer Verfahren. TrAC Trends Anal. Chem. 37, 61–72 (2012).

Artikel Google Scholar

Pena-Pereira, F., Wojnowski, W. & Tobiszewski, M. AGREE – Analytischer GREEnness-Metrikansatz und Software. Anal. Chem. 92, 10076–10082 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bühlmann, P. & Chen, LD Ionenselektive Elektroden mit Ionophor-dotierten Sensormembranen. Supramol. Chem. Mol. Nanomater. 5, 2539 (2012).

Google Scholar

Johnson, RD & Bachas, LG Ionophorbasierte ionenselektive potentiometrische und optische Sensoren. Anal. Bioanal. Chem. https://doi.org/10.1007/s00216-003-1931-0 (2003).

Artikel PubMed Google Scholar

Kumar, N., Gaur, AS & Sastry, GN Eine Perspektive auf die Natur von Kation-π-Wechselwirkungen. J. Chem. Wissenschaft. 133, 97 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

In International Conference on Harmonisation (ICH) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Q2 (R1).

Buck, RP & Lindner, E. Empfehlungen zur Nomenklatur ionenselektiver Elektroden (IUPAC-Empfehlungen 1994). Reine Appl. Chem. 66, 2527–2536 (1994).

Artikel CAS Google Scholar

Silbey, RJ, Alberty, RA, Bawendi, MG & Papadantonakis, GA Physikalische Chemie (Wiley, 2022).

Google Scholar

Bender, ML, Ginger, RD & Unik, JP Aktivierungsenergien der Hydrolyse von Estern und Amiden mit Carbonylsauerstoffaustausch1. Marmelade. Chem. Soc. 80, 1044–1048 (1958).

Artikel CAS Google Scholar

Frisch, MJ et al. Gaußian 16, Revision C.01. Gaussian 16, Rev. C. 01 Preprint bei (2016).

Abd El-Rahman, MK, Mazzone, G., Mahmoud, AM, Sicilia, E. & Shoeib, T. Spektrophotometrische Bestimmung von Cholin in pharmazeutischen Formulierungen über Wirt-Gast-Komplexierung mit einem biomimetischen Calixaren-Rezeptor. Mikrochem. J. 146, 735–741 (2019).

Artikel CAS Google Scholar

Mennucci, B. Polarisierbares Kontinuumsmodell. Wiley Interdisziplinär. Rev. Comput. Mol. Wissenschaft. 2, 386–404 (2012).

Artikel CAS Google Scholar

Pośpiech, B. Trennung von Silber(I) und Kupfer(II) aus wässrigen Lösungen durch Transport durch Polymereinschlussmembranen mit Cyanex 471X. Sep. Sci. Technol. 47, 1413–1419 (2012).

Artikel Google Scholar

Pérez, MDLAA, Marı́n, LP, Quintana, JC & Yazdani-Pedram, M. Einfluss verschiedener Weichmacher auf die Reaktion chemischer Sensoren auf Basis von Polymermembranen zur Nitrationenbestimmung. Sens. Aktoren B Chem. 89, 262–268 (2003).

Artikel Google Scholar

Arous, O., Saoud, FS, Amara, M. & Kerdjoudj, H. Effizienter erleichterter Transport von Blei und Cadmium durch eine plastifizierte Triacetatmembran, vermittelt durch D2EHPA und TOPO. Mater. Wissenschaft. Appl. 2, 615 (2011).

CAS Google Scholar

Mancilla-Rico, A., de Gyves, J. & de San Miguel, E. Strukturelle Charakterisierung der Rolle der Weichmacher in Polymereinschlussmembranen, die für den Indium(III)-Transport verwendet werden und IONQUEST® 801 als Träger enthalten. Membranen 11, 401 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nedyalkova, M., Madurga, S., Tobiszewski, M. & Simeonov, V. Berechnung der Verteilungskoeffizienten organischer Lösungsmittel in Octanol/Wasser und Octanol/Luft. J. Chem. Inf. Modell 59, 2257–2263 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Marenich, AV, Cramer, CJ, Truhlar, DG Universelles Solvatationsmodell basierend auf der Elektronendichte gelöster Stoffe und einem Kontinuumsmodell des Lösungsmittels, das durch die Dielektrizitätskonstante des Volumens und die atomaren Oberflächenspannungen definiert wird. J. Phys. Chem. B 113, 6378–6396 (2009).

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Abteilung für Analytische Chemie, Fakultät für Pharmazie, Universität Kairo, Kasr-El Aini Street, Kairo, 11562, Ägypten

Norhan Badr ElDin, Esraa Fawaz und Mohamed K. Abd El-Rahman

Fakultät für Chemie, The American University in Cairo, New Cairo, 11835, Ägypten

Eslam Dabbish & Tamer Shoeib

Abteilung für Chemie und chemische Biologie, Harvard University, 12 Oxford Street, Cambridge, MA, 02138, USA

Mohamed K. Abd El-Rahman

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NBE: Methodik, Datenkuration, Validierung, Schreiben, Überprüfen und Bearbeiten; ED: Methodik, Software, Datenkuration, Validierung und Schreiben. EF: Methodik, Validierung, Visualisierung und Schreiben. MKA und T. S; Konzeptualisierung, Methodik, Untersuchung, Datenkuration, Validierung, Schreiben, Überprüfen und Bearbeiten. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Korrespondenz mit Mohamed K. Abd El-Rahman oder Tamer Shoeib.

Die Autoren erklären, dass ihnen keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder persönlichen Beziehungen bekannt sind, die den Anschein erwecken könnten, dass sie die in diesem Artikel beschriebene Arbeit beeinflusst hätten.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Badr ElDin, N., Dabbish, E., Fawaz, E. et al. Ein umweltfreundliches tragbares selektives Elektrodengerät zur Überwachung aktiver Arzneimittel und der Kinetik ihres Abbaus. Sci Rep 13, 11792 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38416-y

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Eingegangen: 10. März 2023

Angenommen: 07. Juli 2023

Veröffentlicht: 21. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38416-y

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